Ce bâtiment emblématique aux lignes classiques de style néo-grec est construit en pierre calcaire de Montréal, à l’instar des bâtiments voisins érigés au xixe siècle et au début du xxe siècle.
Peter Redpath en commande la construction en 1880 pour souligner le 25e anniversaire de la nomination de William Dawson au poste de principal. Le musée ouvre ses portes en 1882; il serait le premier bâtiment au Canada à avoir été construit à des fins muséologiques.
Les galeries de la salle d’exposition principale et de la mezzanine ont été élégamment restaurées pour accueillir une collection d’environ trois millions d’objets associés à la paléontologie, à la zoologie, à la minéralogie et à l’ethnologie. Situé du côté nord du rez-de-chaussée, dans l’abside, l’auditorium revêt un caractère historique particulier, avec ses colonnes en bois marquées de graffitis vieux de plus d’un siècle.